心肌玻璃玻纤化是非常多小心肝患病欠佳生存率的关键所在要素，现有或缺直接的争对成玻璃玻纤体细胞的的效果改善。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，并不是体现了心肌氯纶化的新型疾患考核机制，还出现了款已应用抗癫痫药物的新用处，为这一个疑难问题带来了了攻克性解决处理设计方案。

科研最终

01、核心区靶点

SNO-PKM2在心肌合成纤维化中炎症因子朋友上升

研究通过S-亚硝基化装饰蛋清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表明于CFs、心肌神经细胞中未测量到，被选为关键调查客体。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，灵魂存在NO是突显来源于。这些察觉初次清晰SNO-PKM2是心肌玻纤化的特男人突显血清，为体系科学研究修改基本靶点。

图1 SNO-PKM2在心理纤维棉化时候中变高

02、遮盖位点

Cys49和Cys326是要点功能键位点

按照色谱仪色谱-串接质谱进行分析，精准服务司法鉴定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO体现重要性位点。效果验证根据体现 ，潜移默化内源性PKM2后，按照表答Cys49/326S双甲基化体（MUT）可完完全全阻绝AngII分析的SNO-PKM2提升，并调节CFs缴活logo物α-SMA表答，且不损害基线睡眠状态下PKM2的四聚化和酶化学活化。

图2 PKM2的S-亚硝基化发生的在Cys49/326位点

03实用功能效果

SNO-PKM2克制PKM2活力驱动下载CFs修改密码

构造特征解析表现Cys49和Cys326地属PKM2崔化构造特征域，呈现后会直接调低PKM2酶催化可溶性，毁损其高催化可溶性四聚体构造特征（双甲基化体可恢复效果）。效果上，SNO-PKM2能够限制PKM2，造成糖酵解不畅、磷酸戊糖方式刺激启动的基础代谢重程序设计，直接会造成线粒体耗氧率调低、ROS提高、膜电位差被盗，然后促进CFs分裂繁殖及向肌成合成纤维細胞两极分化。心衰我们心肌安排中PK酶催化可溶性同质性达不到供体，安全验证了此效果转变。

图3 SNO-PKM2加速核心成弹性化学纤维组织向肌成弹性化学纤维组织分解

04、分子式体系

GSN依赖感方法驱程线粒体过于裂开

能够免疫系统共沉垫根据质谱介绍，筛分出与PKM2彼此之间反应的凝溶胶核蛋白质（GSN）为核心内容中下游原子。科学实验验证，AngII条件刺激后，PKM2与GSN根据衰弱，GSN与推动力涉及到的核蛋白质1（DRP1）根据强化。共识机制上，SNO-PKM2能够影响PKM2四聚化，挥发释放GSN，驱动DRP1-S616位点磷酸性反应及线粒体轉運，出现线粒体过快裂变，后面激活开通CFs。敲低GSN或可以抑制CaMKII可阻绝该过程中 ，反转纤维棉化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶球蛋白依赖感性途径介导DRP1的线粒体转位

5、体里验证通过

PKM2敲除诱发玻纤化，转变体可挽救

整合CFs特异形PKM2的条件性敲除（cKO）小鼠，TAC整形后发现了：cKO小鼠二尖瓣缩紧/舒张功能性退化（EF、FS降低，E/E’加强），心肌肥大、胶原堆积强势加强，证明CFs中PKM2缺乏增加重量化学纤维化。向cKO小鼠转染SNO减缓型PKM2双甲基化体后，给出病理学表型均强势终结，而转染野生植物型PKM2无该功能，同一心肌结构中SNO-PKM2的水平、线粒体裂开层面灰复常规。

图5 SNO-PKM2可诱导型TAC小鼠突发心肌，十分重要肥大和心肌，十分重要纤维棉化

06、治疗方法空间

mitapivat使用量依赖感性克服人造纤维化

身体检测呈现，mitapivat使用量依赖症性增高PKM2活性氧，降低了仟维化象征物描述；体内的检测中，TAC小鼠享受mitapivat（10/50mg/kg，日常 二次）后，心脏病能力、心肌肥大及仟维化均为显著可以改善（P<0.0001），高使用量有利于EF、FS比较接近于普通程度。除此之外，mitapivat兼备防（TAC后即刻给药）和的治疗（TAC后2周给药）效应，且无比较突出肝肺肾副效应。

图6 mitapivat预清理得到缓解了TAC分析的心肌植物纤维化和精力衰弱

文章内容总结ppt

本研发初次揭露“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分列-心肌钎维化”的完整篇措施：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化细菌淡化，用促使其活性氧与四聚化、电磁波辐射GSN相互间做用，驱动下载DRP1介导的线粒体过渡分列，然后刺激启动CFs。PKM2刺激启动剂（更是要格外重视是mitapivat）可恰恰能阻隔此病理环路，有效的减轻钎维化。mitapivat已新批临床缓解实验广泛应用，应急性坚定，一般怏速加快推进至心肌钎维化临床缓解实验研发，为哪一欠缺靶点缓解的重大疾病提拱新对策。

拜谱工作小结

该实验首个呈现SNO-PKM2（Cys49/326位点）可以采用GSN-DRP1通道控制线粒体过头分裂主义，最终能够刺激启动心肌成棉氯纶体细胞加剧心肌棉氯纶化；FDA新批冶疗药物mitapivat可可以采用刺激启动PKM2抑制该通道，为心肌棉氯纶化给出新冶疗策咯。

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参阅专著

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.