去势反抗性前某腺癌（CRPC）是前某腺癌进度的终末分阶段，其一般驱动软件因素分析为雄的激素多巴胺受体（AR）信息环路再成功激活。AR信息缓和剂（如恩杂鲁胺）虽能暂时的缓和CRPC进度，但抗药性率高，早已成为为临床试验改善的中心薄弱环节。

2025年10月23日，东南师范大学时/山大齐鲁/江西师范大学时合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

探析毕竟

01.多个学解析解锁ZDHHC2为关键因素细胞因子

蛋清组、脂质组、棕榈酰化突显组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2利于CRPC肿瘤细胞在恩杂鲁胺调理后的存留

02.ZDHHC2的转录干预

使用ChIP-Atlas出现FOXA1、AR等机会政策调整ZDHHC2，ChIP-seq展现FOXA1在ZDHHC2无法子的抢占率相关性身高，而AR无差别（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均相关性消减ZDHHC2的mRNA及核蛋白能力方向（图2E-H），过表示FOXA1则上涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需实现TET2也能政策调整ZDHHC2，且TET2反应不依懒其酶活（图2K-L）；且出现FOXA1/CXXC5/TET2分手后复合物使用增进ZDHHC2无法子区H3K27ac能力方向，转录上涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药性的CRPC细胞核中，ZDHHC2dna的转录品质调整

03.ZDHHC2借助抑制性铁死亡者力促耐药性

ZDHHC2敲低的C4-2组织蛋白酶组现示，铁突然死忙要点点能够内部ACSL4可观上浮（图3C），脂质组现示脂质代谢转化失调（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1处理（ZDHHC2促使剂）可可观提高CRPC组织的脂质过氧化的层次、MDA含量的、脂质ROS，增多组织存活率（图3H-J）；ZDHHC2过表明可降低以上的铁突然死忙招生指标，稳定线粒体积态（图3K-L）；铁突然死忙促使剂（Lip-1）可改弱恩杂鲁胺对脆弱CDX模式化的抑瘤感觉，材料铁突然死忙是恩杂鲁胺较果的要点点介导要素。

图3 ZDHHC2依据可以抑制脂质过被氮化合物生成二维码和铁致死，加速恩杂鲁胺抗药理作用性

04.ZDHHC2经过USP19增强ACSL4泛素-蛋白酶酶体挥发

ZDHHC2仅应响ACSL4球淀粉酶含量（不应响mRNA），泛素-球淀粉酶酶体促使剂（MG132）不可逆转转ACSL4吸附，而自噬促使剂（Baf-A1）不起目的，查证其干预依懒泛素化吸附（图4A-C）；棕榈酰化球淀粉酶组建立到4个泛素涉及到的球淀粉酶，仅敲低USP19可降低ACSL4球淀粉酶含量（不应响mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4马上共同目的（GSTpull-down/PLA查证），用促使ACSL4的K48位泛素化变长其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前矛腺癌组织结构集成ic现示ACSL4与USP19球淀粉酶含量正涉及到的，与ZDHHC2负涉及到的（图4B-G）。

图4 ZDHHC2借助USP19力促ACSL4的泛素-蛋白质酶体挥发

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19同时切合，切合范围为ZDHHC2的C互联网（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT研究所验证USP19具备内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR选择展现，仅ZDHHC2敲除可有效减小USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表达出来可提高其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋清组及基因突变性研究所验证，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S基因突变性体棕榈酰化程度有效减小（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化消弱其与ACSL4的结合在一起

ZDHHC2过理解可提高USP19与ACSL4的互相用处，TTZ1工作或ZDHHC2敲除则不断促进该用处（图6A-C）；USP19C152S转变体与ACSL4构建更强，可正相关不断促进铁伤亡、完善恩杂鲁胺神经敏感度高和理性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆性转ZDHHC2敲低介导的铁伤亡刺激启动，证明格式ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特男人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会降低其与ACSL4的共同的功效，以致凭借缓和铁伤亡来催进耐药肺结核性

07.ZDHHC2抑止剂TTZ1的辽效与人身安全问题

ZDHHC2敲除后，TTZ1不用再影晌ACSL4水准、铁消亡依据及恩杂鲁胺强烈性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1强烈/抗药性癌细胞及恩杂鲁胺抗药性PDX模型工具中，TTZ1可重要复原ACSL4水准、刺激铁消亡、终结抗药性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺结合选用不影晌小鼠孕妇体重、肾系统系统（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺进行处理后有利于CRPC人体细胞的维持

的文章个人总结

本探究造成去势抵触性前头腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性事情，根据多个学设计分析察觉到棕榈酰转让酶ZDHHC2是主要驱使指数，促使恩杂鲁胺抗药性；探究专业团体设计规划的ZDHHC2特女性朋友控药制剂TTZ1可在CRPC组织系和求美者源头异种胚胎植入（PDX）仿真模型中反转恩杂鲁胺抗药性，核实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是面对CRPC抗药性的可药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中十分过描述，并调控铁死掉系统图

拜谱工作小结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱微生物技术可给予软件较全面、技艺体制最成熟建立健全的半胱氨酸突显型号拜谱生物软件，涉及到棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺过酸、氧化反应恢复、矿酸巯基，积攒了雄厚的大型实践经验总结，转向一型号拜谱生物篇文章发表文章。用于脂质基础产生测试前沿技术的精耕细作者，拜谱微生物技术打造了建立健全的脂质基础产生满足实施方案含有:MLT4500药学mtk芯片量靶点脂质组、PLT5500树木mtk芯片量靶点脂质组、靶点脂质组（2500+）、短链脂肪多的酸、矿酸脂肪多的酸靶点基础产生组或是非靶点脂质组、欢迎语咨询公司，进行合作共研!

分类文献资料

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（参照文献资料有误，变更为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）